多发性骨髓瘤诊治中几个问题的思考

首都医科大学附属于北京朝阳医院西院血液科黄仲夏首都医科大学附属于北京朝阳医院西院血液和肿瘤科黄仲夏

近年来，多发性骨髓瘤(以下简称骨髓瘤或MM)上升为发病率仅次于淋巴瘤的第二位血液恶性肿瘤。但由于万珂、雷那度胺、沙利度胺等新型肿瘤靶向药物的应用，MM患者的生存期延长至5-7年，有的生存期超过10年。可视为糖尿病和高血压等慢性病。

MM是中老年人容易发生的恶性浆细胞病，患者可能因腰腿痛、骨痛、骨质疏松症、截瘫等骨病在骨科就诊，蛋白尿、肾功能不全等在肾科就诊，因肺炎等多次在呼吸科就诊，贫血在血液科就诊大多数MM患者都有曲折的就诊历史。

笔者在与美国梅奥医院骨髓瘤专家的沟通中发现，我国MM患者来医院就诊时，大部分已经发展到该病较晚的阶段，部分患者就诊时已发展成截瘫或尿毒症，中国MM患者晚期高发病率甚至令美国专家难以置信。

事实上，这些患者在发展为有症状的MM而来医院就诊前，其血中的免疫球蛋白可能已经出现了异常，不同程度表现为生化化验中的球蛋白总量升高，但无临床表现，这一阶段称为意义未明的单克隆免疫球蛋白血症，英文缩写为MGUS。这些MGUS患者在经历了数年甚至20多年才发展为无症状多发性骨髓瘤，又称冒烟型骨髓瘤（SMM），进而进展为典型的症状性骨髓瘤。因此，MGUS又称为骨髓瘤的祖先阶段，SMM为连接MGUS与MM的桥梁阶段。我国MGUS和SMM这些骨髓瘤的初期研究几乎是空白的。为此，我们自2015年上半年开始，用化验空腹静脉血和24小时尿的方法启动了骨髓瘤的早期筛查工作。

此外，在临床中发现，MM的血清白蛋白和β2微球蛋白这2个指标与骨髓瘤患者病情轻重和预后有关，白蛋白越低、β2微球蛋白越高，生存期短，故预后越不好。此即MM的国际预后分期（ISS分期）。近年来，血液中乳酸脱氢酶的上升和P53缺失等基因异常患者的病情进展迅速，容易耐药，预后不好，国际骨髓瘤工作组将这两个指标纳入2015年新修订的MM国际预后分割中，即R-ISS分割。

在MM治疗中，新型肿瘤靶向药物在疗效提高的同时，对MM病情缓解的深度也提出了更高的要求。研究发现，在MM患者出现症状就诊时，其体内的微小残留病（MRD）这一反应体内肿瘤负荷的量是10９，患者经治疗达到完全缓解时，其体内的MRD仍有大量肿瘤残留。经继续干细胞移植巩固和随后的维持等治疗，达到MRD阴性时，其MRD是10２以下。研究表明，MRD阴性患者是阳性患者，生存期长，预后好。因此，MM中微残疾的引入对MM的疗效和缓解深度提出了更高的要求。治疗后，使患者MRD变阴也成为今后患者生存期更长的追求目标。

另外，在我们的化疗打击骨髓瘤肿瘤细胞的同时，肿瘤细胞为了逃避打击，不断发展新的肿瘤丙烯酸，以新的伪装逃避打击。因此，设计出更多的新药不断消灭肿瘤早期或晚期的肿瘤亚克隆，避免其耐药和逃逸，防止复发，也会是以后相当长时间里抗肿瘤药物设计和研究的更长远目标。

因此，作为北京市多发性骨髓瘤医疗研究中心，我们刚刚结束的“B淋巴浆细胞肿瘤新进展学习班”在骨髓瘤方面有3个亮点：（一）关注骨髓瘤的早期阶段，如我们已经启动了MGUS和无症状骨髓瘤阶段的早期筛查；（二）多学科联合：骨科、肾科及血液科等科室的多学科联合会诊及合作，才能使骨髓瘤患者早期诊治；（三）骨髓瘤治疗中微小残留病的引入对骨髓瘤的缓解深度提出了更高要求，必将推动骨髓瘤治疗至更高水平，更长地延长骨髓瘤患者的生存期，造福患者及家属。

同时，在体检生化和肝功能检查中发现球蛋白高的腰腿痛、严重骨质疏松症或尿中出现不明原因的蛋白尿或贫血，特别是上述表现重叠或合并出现的骨髓瘤这种疾病，也应该去血液科就诊，明确诊断