文丨卜元
2月24日,中国国家药监局(NMPA)官网显示,艾伯维(AbbVie)JAK抑制剂乌帕替尼缓释片正式获批,获批适应症为:适合系统性治疗的成人和12岁及12岁以上青少年中重度特应性皮炎(AD)患者。
此前,乌帕替尼已于美国FDA获批用于类风湿性关节炎(RA)、银屑病关节炎(PsA)、特应性皮炎(AD)相关适应症。在欧盟EMA,获批用于类风湿性关节炎(RA)、银屑病关节炎(PsA)、强直性脊柱炎(AS)、特应性皮炎(AD))相关适应症。
JAK抑制剂是目前全球最受关注的医学研究方向之一,多家药企开发火热,临床适应症覆盖类风湿关节炎、骨髓纤维化、银屑病关节炎、溃疡性结肠炎,特应性皮炎、移植物抗宿主病等。
然而尽管取得了多项成果,JAK抑制剂的未来之路却没有那么轻松。
此前,因FDA曾对JAK抑制剂做出风险警告,并多次对JAK抑制剂类药物作出审查延迟决定,JAK抑制剂的安全性挑战一直也备受业界关注。
01
JAK抑制剂
JAK激酶英文名Janus Kinase,缩写JAK,“Janus”这个名字起自罗马神话中代表开始与结束的两面神雅努斯,因为JAK激酶具有两个几乎一样的转移磷酸基团的结构域。其中一个结构域表现出激酶活性,而另一个结构域调控第一个激酶的活性。JAK激酶是一个细胞内非受体酪氨酸激酶家族,介导细胞因子产生的信号,并通过JAK-STAT信号通路传递下去。
JAK-STAT通路是目前已被证明且为数不多的免疫调节通路,因此JAK抑制剂能够在自身免疫性疾病领域大显身手。
目前,JAK已发现四个家族成员:
JAK1:主要与急性淋巴细胞白血病、急性骨髓性白血病、实体器官恶性肿瘤相关;JAK2:主要与真性红细胞增多症、骨髓纤维化、原发性血小板增多症等疾病相关;JAK3:主要与急性巨幼细胞白血病、T细胞白血病和淋巴瘤等疾病相关;TYK2:主要与皮肤淋巴增殖性疾病、T细胞白血病相关。全球现已获批的JAK抑制剂主要有(以首次上市时间为轴):
2011年,Incyte/诺华公司研究的的口服、ATP竞争性、可逆的JAK1/2抑制剂芦可替尼(ruxolitinib, Jakafi)获美国FDA批准用于治疗骨髓纤维化(MF)。2012年,辉瑞的JAK1/3抑制剂托法替布(tofacitinib, Xeljanz),获美国FDA批准用于治疗类风湿性关节炎。2017年,Incyte/礼来联合开发的巴瑞替尼(baricitinib,Olumiant)获日本厚生劳动省(MHLW)批准用于治疗类风湿性关节炎。2018 年,安斯泰来(Astellas)的富马酸吉瑞替尼片(peficitinib)在日本获批,用于治疗携带FLT3基因突变的复发/难治性急性骨髓性白血病成人患者。2019年,艾伯维JAK1选择性抑制剂乌帕替尼(upadacitinib,Rinvoq)获美国FDA批准用于对甲氨蝶呤应答不足或不耐受(MTX-IR)的中度至重度活动性类风湿性关节炎(RA)成人患者的治疗。2019年,赛诺菲/新基的高度选择性JAK2抑制剂fedratinib(Inrebic)获美国FDA批准,用于治疗骨髓纤维化。2020年1月,日本烟草和Torii Pharmaceutical(鸟居制药)共同开发的迪高替尼(delgocitinib)获得日本PMDA批准,用于局部治疗特应性皮炎。这是全球首款JAK局部外用药物获批,用于成人轻中度特应性皮炎(AD)(日本拟定大于16岁)。2021年9月,辉瑞JAK1抑制剂阿布昔替尼(abrocitinib,Cibinqo)获英国药品和健康产品管理(MHRA)局批准上市,用于治疗适合接受全身性治疗的成人和12岁以上青少年中重度特应性皮炎(AD)患者。……
在这些已获批的JAK抑制剂中,分为——
第一代非选择性JAK抑制剂:芦可替尼(ruxolitinib)、托法替布(tofacitinib)、巴瑞替尼(baricitinib)、吉瑞替尼(peficitinib)、迪高替尼(delgocitinib)第二代选择性JAK抑制剂:艾伯维的乌帕替尼 (Rinvoq)、赛诺菲/新基的fedratinib (Inrebic)、辉瑞阿布昔替尼(Cibinqo)总体而言,第一代不具有选择性的JAK抑制剂其母核结构都含有ADP中腺嘌呤的类似结构,因此普遍都有选择性不高的问题,但第一代JAK抑制剂对患者的不良影响在很大程度上是可以预测的,包括感染、贫血、中性粒细胞减少症、淋巴细胞减少症、心血管疾病、胃肠道穿孔、高脂血症等。
第二代JAK抑制剂可以选择性地抑制JAK家族成员,因此能够实现在抑制特定与疾病相关信号通路的同时,维持其它细胞因子功能不受影响,被基于研发厚望。
02
我国已获批的JAK抑制剂及在研情况
随着艾伯维乌帕替尼获批,我国已获批的JAK抑制剂达到4款,其余3款分别为:诺华的芦可替尼、礼来的巴瑞替尼、辉瑞的托法替布,适应症主要覆盖类风湿关节炎、骨髓纤维化、特应性皮炎。
此外,目前我国布局JAK抑制剂,并且临床进展较快的药企主要有:
恒瑞医药JAK1抑制剂——SHR0302,类风湿性关节炎、特应性皮炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎方向。信达/Incyte公司JAK1抑制剂:itacitinib,移植物抗宿主病方向。微芯生物CS12192胶囊——JAK3激酶抑制剂(也可部分抑制JAK1和TBK1激酶),类风湿性关节炎方向。泽璟制药JAK1/2/3抑制剂——杰克替尼:强直性脊柱炎、重症斑秃和中高危骨髓纤维化、移植物抗宿主病、特发性肺纤维化等方向。……
可以看到,JAK抑制剂在我国、在全球都正在如火如荼地研发,但其潜在危险也在渐渐暴露,特别是近两年来,FDA对JAK抑制剂引起严重心脏相关事件、癌症、血栓和死亡风险增加发出警告,并多次对JAK抑制剂类药物作出审查延迟决定也进一步引起业内对JAK抑制剂的潜在风险的重视。未来如何对AK抑制剂安全性和耐药性问题进行破局,将成为药企们努力解决的问题。
参考资料:医药观澜《迭代中的JAK抑制剂!一个被辉瑞、礼来、诺华等各大公司青睐的靶点》
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