外周t细胞淋巴瘤的治疗选择

外周T细胞淋巴瘤领域涌现了很多进展。大部分实验集中在调查新药在复发肿瘤中的作用或与其他药物联合的协同作用。同时，一些新药进入治疗前言。2009年，pralatrexate已经成为第一种用于治疗外周T细胞淋巴瘤的药物。去年夏天，另外两种药物获批，分别是romidepsin和brentuximabvedotin。Brentuximabvedotin用于治疗间变大的细胞淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤。天津市肿瘤医院肿瘤内科赵培起

PROPEL试验主要研究pralatrexate治疗复发或难治外周T细胞淋巴瘤的情况。整体效率为29%，中位有效期为10.1个月。Romidepsin试验包括131名外周T细胞淋巴瘤患者。整体效率为25%，完全缓和15%，中位有效期为17个月。94%的完全缓解患者在考试结束前没有进展。Pralatrexate和Romidepsin作为三四线的治疗选择是有效的药物。如果这些药物在治疗前期使用，效率可能会更高。

Brentuximabvedotin在CD30阳性复发的霍奇金淋巴瘤和间变大的细胞淋巴瘤中有效率。这种药主要是目标CD30分子。CD30抗体附着在肿瘤细胞表面，内吞入细胞，化疗药物进入细胞核。大部分间变大细胞淋巴瘤表达CD30分子。在含有58例病例的II期临床试验中，效率为86%，完全缓解率为53%。这个结果非常显着。虽然间变大细胞淋巴瘤在T细胞淋巴瘤的比例较低，大约为15-20%，但是药物的有效率是很高的。

这个夏天关于苯达莫司汀治疗复发或难治的外周T细胞淋巴瘤的前期数据也已得到。38例患者中，效率为47%，但中位有效期短，仅157天。数据显示，苯达莫司汀对这些患者仍然有效。

研究Pralatrexate的方法有些不同。尽管CHOP方案持续缓解患者病情的证据还不确定，但大多数患者使用CHOP方案可以完全缓解。目前，国际试验正在调查这些缓解的患者是否可以用Pralatrexate维持。患者随机以2:1的比例接受Pralatrexate的治疗和观察。这是在考试中开放的。在I//II期的Pralatrexate治疗皮肤T细胞淋巴瘤的试验中，患者用量为15mg/m2时，患者效率为45%，该用量低于侵袭性淋巴瘤的一半标准用量。目前一个I期临床试验正在研究Pralatrexate和bexarotene联合应用治疗皮肤T细胞淋巴瘤，而后者主要是用于治疗蕈样霉菌病。

由于可选择性越来越多，复发患者的获益越大。尽管没有一个药物适用于所有个体，但是对于某一个个体就意味着更多的选择。目前，大多数药物都在持续服药，如果一种药物有效，有效期将最大化。在CD30阳性间变大的细胞淋巴瘤中，Brentuximabvedotin效率非常高。目前，最近的测试正在调查Brentuximabvedotin在其他CD30阳性肿瘤中的效果。目标是找到有效的最低CD30表现率。这些实验有助于我们推断哪些患者适用这个药物。

对于其它的药物，例如Pralatrexate和Romidepsin，我们仍然缺乏相应的标记来预测哪些患者有效。Pralatrexate的试验表明，AITL的患者可能没有效果。尽管早期NCI对Romidepsin的高效率较低，但大宗试验表明各亚型之间的高效率相似。由于目前临床试验中各亚型患者数量较低，很难决定哪个亚型患者的预后更好或更差。

其他有意义的药物包括CCR4的抗体KW-0761。许多T细胞和T细胞淋巴瘤表达CCR4。在一个日本的关于KW-0761治疗HTLV-1相关的淋巴瘤试验中，26例患者的有效率为50%。入组的病人的CCR4阳性。目前正尽力入组更多的患者来证实HTLV-1患者的有效率。

对于鼻腔NK/T细胞淋巴瘤患者，L-asparaginase可能有效。鼻腔NK/T细胞淋巴瘤主要发生在亚洲，大部分患者的EBV阳性。一项试验正在调查L-asparaginase在这部分淋巴瘤中的效率。

目前，日本正在制定新的治疗方案(SMILE):类固醇、甲氨蝶呤、异环磷酰胺、L-asparaginase和依赖泊苷。这个方案在鼻腔NK/T细胞淋巴瘤中的有效率非常高。我们最近也在应用这个方案，证实了这一点。因此，SMILE对该病非常有效。特别是有效药物的鉴定有助于提高鼻腔NK/T细胞淋巴瘤患者的预后。美国的一个研究将Pralatrexate纳入到治疗方案中，它与CHOP方案联合。这个方案类似于HyperCVAD。

T细胞淋巴瘤的两种药物Pralatrexate和Romidepsin刚刚应用，很多医生不熟悉副作用。Pralatrexate的主要副反应是粘膜炎，尤其是口腔溃疡。应用Pralatrexate的患者有一定程度的口疮。早期试验表明，叶酸和维生素B12能有效缓解，尤其是重度粘膜炎。药物试验剂量为30mg/m2时，部分患者有III/IV度粘膜炎。最好的介入方案是保持这个剂量一周，大部分患者一周内缓解。其他可供选择的方法包括亚叶酸钙、冰和漱口，但没有研究表明粘膜炎的发生率可以有效降低。相对温和的疾病，Pralatrexate一般从小剂量开始，例如20mg/m2，如果没有副反应，剂量会逐渐增加。该方案部分根据皮肤T细胞淋巴瘤的研究，该肿瘤中Pralatrexate的用量从30mg/m2下降到10mg/m2。使用量为15mg/m2时，效率仍然很高。当剂量低于15mg/m2，有效率明显降低。该试验时，粘膜炎的发生率低于PROPEL试验。这个实验很少有III/IV度粘膜炎。Pralatrexate最常见的血液学副反应是血小板减少症，药物停用一周，副反应缓解。

Romidepsin的耐受性较好，主要是QT间期的延长。在最近皮肤T细胞淋巴瘤和外周T细胞淋巴瘤的临床试验总，几乎未见III度或IV度的QT延长。前期试验应用了更高剂量的药物，或许过高估计了QT期长。此外，研究人员逐渐知道，目前应用的大部分药物都会导致QT期间的延长。在最近的Romidepsin临床试验中，QT期间延长的发生率很低。Romidepsin的主要血液学毒性仍然是血小板减少症。类似于Pralatrexate，Romidepsin停用一周，血小板将恢复到正常水平。

在Pro领先的II期试验中，Brentuximab的III/IV度中性粒细胞减少率为21%，血小板减少症为14%，外周神经毒性为10%。这些副反应是可控的。

这是一个令人兴奋的时代，但这种兴奋必须谨慎控制。由于T细胞淋巴瘤没有得到很好的控制，人们强烈希望将这些药物纳入治疗方案。当然，最好的方法是临床试验。在实验室研究阶段，Pralatrexate和吉西他滨联合的前景令人兴奋，但I期试验证明两者联合有非常严重的毒副反应，没有看到合作效率。当患者的治疗效果不是很好的时候，我们试图联合使用药物来提高效率。尽管如此，药物应在设计良好的临床试验的前提下共同应用。因此，我们必须尽量加入更多的病例，获得更有意义的数据。