3月21日,CDE官网显示,阿斯利康/第一三共的ADC药物Enhertu在国内申报上市,这意味着HER2 ADC领域的BIC药物即将登陆国内市场,尽管适应症仍然未知,但笔者猜测大概率是HER2阳性转移性乳腺癌。这点从恩美曲妥珠单抗近期的大幅降价可见一斑。
01 Enhertu简介
Enhertu(DS-8201)由阿斯利康和第一三共联合研发,将人源HER2抗体曲妥珠单抗通过四肽接头与一种新型拓扑异构酶Ⅰ抑制剂链接,靶向癌细胞,并将药物递送至细胞内部。Enhertu可谓引领了新一代ADC药物的发展热潮,DNA拓扑异构酶抑制剂DXd、高DAR、可剪切Linker的设计颠覆了ADC药物领域。2021年,Enhertu实现4.26亿美元的收入,同比增长123%。
(1)DXd:Enhertu使用的细胞毒药物为一种创新DNA拓扑异构酶(Topo)Ⅰ抑制剂(DXd),活性是伊立替康(SN-38)的10倍,可干扰DNA复制、重组和基因表达。与微管蛋白抑制剂相比,DNA抑制剂具有诸多优势:一方面,细胞内微管蛋白抑制剂的靶标数量远超DNA抑制剂的靶标数量,在ADC携带相同数量弹头进入细胞的情况下,DNA抑制剂能发挥更好的杀伤作用;另一方面,微管蛋白抑制剂半衰期较长,DNA抑制剂半衰期短,不易在体内发生蓄积。
(2)DAR:Enhertu的DAR为8,每一个抗体分子上能够偶联8个化疗药物。通过高DAR搭配中等毒性Payload的组合,不但可以更好地发挥抗肿瘤作用,而且脱靶毒性有望降低。
(3)可剪切Linker:Enhertu的连接子在血液中表现出良好的稳定性,在肿瘤细胞内可被组织蛋白酶特异性切割。可剪切Linker(Cleavable Linker)一方面可在靶细胞中被切割,释放出小分子毒素,对靶细胞发挥杀伤作用;另一方面小分子毒素可透过细胞膜,进入附近低表达的肿瘤细胞中,发挥旁观者效应(bystander effect)。
图:Enhertu细胞毒药物和Linker特点
数据来源:第一三共
FDA批准:Enhertu于2019年12月20日获FDA批准上市,适应症为治疗HER2阳性转移性乳腺癌。试验表明,Enhertu治疗乳腺癌的ORR达60.9%,CR达6%,PR达54.9%,DoR达14.8个月,mPFS达16.4个月。安全性方面,除了常见的中性粒细胞计数下降外,间质性肺炎值得关注。
2021年1月15日,Enhertu晚期或转移性HER2阳性胃或胃食管交界(GEJ)腺癌适应症获FDA批准,成为首个被批准治疗HER2阳性胃癌的抗体偶联药物。试验数据表明, Enhertu治疗组 VS 化疗组的OS为12.5个月 VS 8.4个月;mPFS为5.6个月 VS 3.5个月;ORR为40.5% VS 11.3%,CR为7.9% VS 0%,PR为32.5% VS 11.3%;mDOR为11.3个月 VS 3.9个月。另一款HER2 ADC药物Kadcyla(T-DM1)对晚期胃癌已宣布无效,原因可能在于DM1对于结直肠及大部分胃肠道肿瘤活性较低,不适用于不敏感肿瘤的治疗。
02 国内获批的HER2 ADC一览
目前,国内已有两款HER2 ADC药物获批上市,分别是罗氏的恩美曲妥珠单抗和荣昌生物的纬迪西妥单抗。此外,浙江医药、科伦药业、嘉和生物等亦深耕于此,HER2 ADC的竞争一触即发。
(1)Kadcyla(恩美曲妥珠单抗,T-DM1)是一款HER2 ADC药物,于2013年获FDA批准上市,先后获批HER2阳性转移性乳腺癌和接受新辅助治疗后残存病灶的HER2阳性早期乳腺癌的辅助治疗。2020年1月,T-DM1获NMPA批准上市,适应症为接受紫杉烷类联合曲妥珠单抗为基础的新辅助治疗后,仍残存侵袭性病灶的、HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗。
结构设计上,T-DM1采用曲妥珠单抗,细胞毒药物采用了微管蛋白抑制剂DM1,连接子采用MCC Linker。T-DM1作为早期的ADC药物,其结构设计存在不足,在payload的选择上,DM1毒性有限,不及同为微管蛋白抑制剂的MMAE和MMAF,纵观上市的ADC药物,仅T-DM1采取了DM1作为Payload;此外,由于采用不可裂解的linker,尽管稳定性提升,但不具有旁观者效应。
上市以来,凭借乳腺癌广泛的患者群体和独特的治疗机制,T-DM1全球销售额持续攀升,2021年全球销售额达21.78亿美元,同比增长16%,依然是ADC领域的佼佼者。但在国内市场,T-DM1的销售额难言乐观,根据wind医药库,T-DM1在2020年样本医院销售额仅1665万元。售价较高是Kadcyla销售额不佳的主要原因,但罗氏正积极调整销售策略。2022年3月,Kadcyla在国内主动降价,降幅超50%,160mg/瓶由27632元降至13184元,100mg/瓶由19282元降至9200元,降幅之大令人咋舌,但考虑DS-8201上市的冲击,公司的市场策略可谓明智。
图:T-DM1结构
数据来源:罗氏
(2)维迪西妥单抗(RC48)为荣昌生物自主研发的HER2 ADC药物,商品名为爱地希。2021年6月,维迪西妥单抗获NMPA批准上市,用于治疗至少接受过2种系统化疗的HER2过表达局部晚期或转移性胃癌患者。无独有偶,2022年1月5日,维迪西妥单抗获批尿路上皮癌适应症。
维迪西妥单抗结构包括三部分:
(1)Disitamab是一种靶向HER2的单克隆抗体。与曲妥珠单抗20.1的EC50相比,Disitamab的EC50仅6.4pM,这意味着Disitamab与HER2的亲和力更高,达标剂量有望降低,副作用可能更小。
(2)Linker采用半胱氨酸偶联,均一性较赖氨酸大幅提升。采用可裂解的linker,具有旁观者效应,可更好地发挥旁杀伤作用。
(3)Payload为微管蛋白抑制剂MMAE,可阻断微管蛋白聚合,与DM1相比,MMAE具有更高的膜通透性,理论上具有更强的毒性。
图:维迪西妥单抗结构
数据来源:荣昌生物
03 HER2 ADC竞争愈演愈烈 谁能脱颖而出
受全球创新浪潮的冲击和ADC药物的更新迭代,HER2 ADC药物的研发热情高涨,一大批生物医药企业相继奔赴HER2 ADC药物创新的战场。目前,我国已经有两款HER2 ADC药物获批上市,DS-8201递交了上市申请,此外,浙江医药、科伦药业、乐普生物等二十余家企业深耕于HER2 ADC,这一赛道的竞争可谓愈演愈烈。而当产品扎堆后,价格战似乎在所难免,近期T-DM1主动降价52%,足以窥见这一赛道未来的残酷性。
因此,对于制药企业而言,与时间赛跑,提升研发速度,享受先发优势可谓关键。在美国市场,尽管T-DM1临床数据远不及DS-8201,但凭借先发优势牢牢占据了乳腺癌市场份额,2021年DS-8201仅实现了4.26亿美元的销售额,而T-DM1凭借21.78亿美元的销售额依旧傲视群雄。除了研发速度外,避免适应症扎堆亦是企业需要思考的重点,荣昌生物的维迪西妥单抗避开了乳腺癌这一热门靶点,优先布局了胃癌和尿路上皮癌,充分凸显了公司决策的智慧。
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